Dépakine: 10 ans de combat du CRAT [Interview]

Dépakine, c’est le nom d’un médicament anti-épileptique largement utilisé depuis les années 60 et qui a beaucoup fait parler de lui depuis que des associations de parents, en donnant l’alerte au mois de mai, ont enfin réussi à faire reconnaître l’importance de ses effets tératogènes (malformations graves, retards mentaux et ce, dans un nombre de cas très importants) et à faire prendre à l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament) des mesures radicales pour réduire autant que possible les grossesses sous Dépakine et informer les patientes des risques.

Reconnaître et faire connaitre le danger de la Dépakine, ce fut aussi depuis 10 ans le combat du CRAT(Centre de Référencement des Agents Tératogènes).

ElefantAujourd’hui, le Dr Elisabeth Elefant (que nous avions déjà eu le plaisir d’accueillir par ici), médecin embryologiste et responsable du CRAT, a accepté de longuement répondre à mes questions sur la Dépakine et de retracer pour nous l’évolution des connaissances, prises de conscience, et évolutions socialesdes trente dernières années de prescription de ce médicament. L’occasion aussi de découvrir comment est né le site du CRAT, aujourd’hui considéré par la plupart des femmes enceintes comme une ressource incontournable de leur grossesse et de leur allaitement.


 Pouvez-vous nous présenter le CRAT et ses missions?

Dr Elisabeth Elefant: Le CRAT est une unité fonctionnelle (l’équivalent d’un « service ») au sein du pôle de périnatalité à l’hôpital Trousseau. Notre mission est centrée sur l’étude de l’impact des agents exogènes sur les différentes étapes allant de la conception, aux premiers mois de vie d’un enfant. Nous nous intéressons en particulier à la fertilité masculine et féminine, à la grossesse (santé de l’embryon, du foetus, risques maternels) et à l’impact des traitements sur le nouveau-né à la naissance et pendant l’allaitement. Nous avons plusieurs missions:

  1. Une mission d‘expertise scientifique individualisée: les professionnels de santé nous soumettent le dossier clinique de certaines de leurs patientes sous traitement ou malades que nous étudions alors en staff comme s’il s’agissait de patients en lit. Cette mission a pour but d’aider au bon usage des médicaments chez les femmes enceintes, à bien apprécier les risques lorsqu’il y en a, à gérer correctement ces risques, à proposer autant que possible des alternatives thérapeutiques ou élaborer des stratégies thérapeutiques.
  2. Une mission épidémiologique: il s’agit de suivre des grossesses évolutives de façon à obtenir des informations sur l’impact de certains médicaments pour lequel la littérature est faible ou inexistante. Pour cela, des formulaires sont envoyés aux personnes qui nous ont sollicité afin de prendre des nouvelles de l’enfant né, de son état de santé.
  3. Une mission d’expertise généralisée pour le compte d’institutions, d’autorités spécifiques, d’agences diverses, de sociétés savantes.
  4. Une mission de diffusion de l’information: Cette mission nous conduit à intervenir dans les formations auprès des étudiants en médecine et en pharmacie, des élèves sage-femmes, ainsi que dans le cadre de la formation continue. Parallèlement nous avons mis en ligne en 2006, le site internet www.lecrat.org qui s’adresse à tout le monde. 

L’objectif initial du site était d’anticiper et faciliter, compte tenu de la diminution du nombre de gynécologues-obstétriciens, la passation de relais avec les médecins généralistes pour le suivi de grossesses. Le site était donc prévu pour aborder les questions récurrentes en cours de grossesse, il s’est peu à peu étoffé pour traiter également les expositions paternelles, l’allaitement ainsi que les expositions non médicamenteuses (les dépendances notamment). Sur le site, l’information y est générale, charge à la personne qui lit de la recontextualiser. Mon expérience personnelle et ma conviction de la nécessité que tout le monde ait accès à l’information m’ont poussée à ouvrir ce site à tous, et avec le recul, je pense que ce n’était pas une erreur!

Ce site représente un énorme travail, pour analyser la littérature, rédiger les fiches, effectuer régulièrement des mises à jour (notre objectif sur le site: ne pas laisser de fiches ayant plus de deux ans), toutes les fiches sont passées en staff pour établir un consensus sur le contenu. Sans avoir eu les moyens de faire la moindre publicité, le site reçoit aujourd’hui 3500 connexions par jour pour consulter une des 900 fiches disponibles.

Nous ne sommes que trois pour faire tout ça! Notre structure est financée exclusivement par des fonds publics (ANSM et Assistance publique des Hôpitaux de Paris) et est actuellement dans l’impossibilité de facturer notre mission de conseils, pourtant très importants, ayant une forte composante médico-légale. Notre modèle économique n’est donc pas viable et notre activité vouée à dépérissement dans le contexte actuel. Nous craignons de ne plus pouvoir garantir l’accès gratuit à tous des informations.


Venons-en plus spécifiquement à la Dépakine: Internet nous apprend qu’il s’agit d’un médicament ancien, que les premières descriptions des effets tératogènes remontent au début des années 80. En 2006, la HAS a publié un premier avertissement. Il a pourtant fallu attendre 2014 pour que l’Agence Européenne du médicament donne l’alerte et 2015 pour que l’ANSM décide de prendre des mesures en limitant la prescription.
Comment expliquez-vous qu’il ait fallu attendre aussi longtemps que l’information soit suivie de faits?

Dr Elisabeth Elefant: Je voudrais revenir plus précisément sur le bref historique que vous avez fait. Lorsqu’il a été découvert, ce médicament est arrivé comme un vrai bénéfice pour les patients malades: il était efficace dans les formes d’épilepsie grave, avec beaucoup moins d’effets indésirables que les autres médicaments alors disponibles. La commercialisation a débuté dans la région Rhône Alpes, où les premiers effets malformatifs ont pu être mis en évidence au début des années 80. Ces observations étaient d’ailleurs cohérentes avec les conclusions des tests expérimentaux réalisés antérieurement sur des animaux qui avaient montré dès l’autorisation de mise sur le marché des anomalies de fermeture du tube neural (Spina-bifida) pour des expositions à forte dose. Chez l’humain, les effets surviennent dès les doses normales et produisent le tableau polymalformatif caractéristique du valproate [ndlr: molécule active de la Dépakine] : malformations majeures s’accompagnant d’un cortège d’autres malformations telles que fente labio-palatine, anomalies du squelette, des reins, dysmorphies faciales, etc. L’effet malformatif a été bien établi dès les années 83-84, en revanche on est passé à côté de l’effet à long terme sur le développement psychomoteur: A l’époque, on pensait que le risque de retard mental chez les enfants de mères épileptiques était commun à tous les anti-épileptiques, on soupçonnait même qu’il pouvait être lié à la maladie elle-même.

C’est ainsi que le fort intérêt pour le valproate couplé au développement du diagnostic prénatal a conduit à développer le traitement des femmes enceintes épileptiques par la Dépakine: l’échographie permettait de suivre les éventuelles malformations et de proposer une interruption médicale de grossesse si nécessaire.

Quelques années après, un nouveau médicament anti-épileptique aux mêmes indications que la Dépakine arrive sur le marché: Lamictal. Le firme de ce médicament décide de constituer un registre des femmes enceintes ayant reçu du Lamictal pendant leur grossesse (même brièvement) afin de savoir comment vont les enfants. Ces premiers résultats ont constitué la base d’une alternative possible à la Dépakine, inenvisageable avant.

A la fin des années 90, quelques publications relatent des cas de fratries nées de mères sous Dépakine dont les enfants présentent le même tableau associant des malformations à des troubles psychomoteurs et /ou du comportement. Entre 2002 et 2004, de nouvelles études réalisées dans d’autres pays donnent des résultats similaires et nous convainquent qu’il y a un vrai problème avec la Dépakine. Nous avons alors fait passer une note auprès de nos correspondants habituels pour alerter sur les problèmes à long terme sur les enfants-Dépakine (et non pas que des malformations). En 2005 également, deux éléments manquaient par rapport à aujourd’hui: le recul quant au développement psychomoteur des enfants de mère traitées sous Lamictal était insuffisant et surtout à l’époque on avait une vision sans doute plus paternaliste du rapport aux patients, à qui il n’était pas habituel de donner dans la notice des médicaments une information alarmante.

J’ai créé un groupe d’experts « Reproduction grossesse et allaitement » dépendant de l’ANSM qui avait pour but de travailler sur l’information en cours grossesse et d’allaitement pour toute la pharmacopée utilisée chez la femme enceinte. Nous nous sommes auto-saisis du problème Dépakine. A l’issu de notre travail en 2005, nous avons statué: La Dépakine était un médicament qui, par malheur, avait le double impact malformatif et effet à distance chez les enfants. Tous les facteurs de confusion ayant été analysés, nous avons pris à bras le corps ce problème sans que personne ne nous ait rien demandé. Ceci a donné lieu à une notification dans l’autorisation de mise sur le marché en 2005, répercutée dans le Vidal en 2006.

Cette information a dû faire face à l’opinion récalcitrante de certains prescripteurs, qui y voyaient un préjudice à leurs habitudes de prescription qu’ils considéraient comme très bonnes: prescrire de la Dépakine, supplémenter en acide folique pour prévenir le spina-bifida, mettre en place un suivi échographie pour éventuellement proposer une IMG si nécessaire, c’était garantir que les femmes soient bien soignées faute de relais thérapeutique efficace. Il a donc été difficile pour eux d’accepter une lecture détachée de ces articles tous concordant incriminant la Dépakine. Ceci a sans doute expliqué le fait que l’information présente dans le Vidal depuis 2006 n’a jamais vraiment été pris en compte.

En 2006, quand on a décidé de lancer le site Internet du CRAT, même si ce n’était pas la raison pour laquelle nous avons fait le site, c’est néanmoins la première chose qu’on a mis en ligne et dans les faits les professionnels nous ont souvent appelés pour ce médicament! Sur le plan scientifique et sur la réactivité que nous avons eu, l’ANSM n’a jamais contesté notre avis, notre travail a été immédiatement accepté. Il aurait sans doute fallu que l’administration fasse à l’époque passer une information énergique, plus autoritaire, pour obtenir des modifications des habitudes de prescription, mais sous quelle forme?


Dominique Martin, directeur de l’ANSM, a évoqué dans son interview au journal Le Monde la difficulté de diffuser efficacement les informations disponibles, il insiste en particulier sur le rôle que peuvent jouer les patients. Pour lui « C’est un enjeu majeur, car les médecins ne respectent pas toujours les mises en garde”. N’est-ce pas une responsabilité colossale pour le patient?

Dr Elisabeth Elefant: Les patients sont un levier sur lequel je compte beaucoup: si on ne peut pas passer par le truchement des spécialistes, il faut bien compter sur d’autres ressources! Je n’ai pas fait le site internet du CRAT spécifiquement pour diffuser l’information sur la Dépakine, mais ça a quand même pesé dans la décision. Au moment où le site a été ouvert, on est parti du principe qu’on était face à une population responsable, qui cherchait activement de l’information vis à vis de sa santé. A l’époque, les patientes sortant de chez leur médecin, passaient directement nous appeler à une cabine téléphonique pour vérifier si elles pouvaient prendre les médicaments prescrits par leur médecin. Les femmes enceintes sont très prudentes et face à elles les informations données étaient souvent partielles, pas très précises ni très approfondies et généraient souvent des inquiétudes.

Pour des raisons de salubrité, il ne me semblait plus possible d’avoir des langages différents entre médecin et patientes: les femmes ont droit d’avoir des informations (il s’agit tout de même de leurs enfants)! Et dans les faits, les professionnels de santé nous ont souvent appelé parce qu’elles leur avaient demandé. Le site permet aussi d’éviter les méfiances réciproques patientes – prescripteurs car tout le monde est en mesure d’avoir la même information.

Tout ceci permet aussi de faire évoluer les pratiques médicales et c’est très bien! Oui, c’est un poids que d’avoir accès à l’information mais pas que dans le domaine de la grossesse! Quand on demande à son médecine “j’ai un cancer du colon, j’en ai pour combien de temps? » Cela suppose d’accepter d’entendre la réponse!

Quand on en sait plus, c’est plus lourd mais on est plus libre aussi.


Y a-t-il aujourd’hui d’autres médicaments potentiellement dangereux et insuffisamment connus dans la ligne de mire du CRAT?

Dr Elisabeth Elefant:. Dans l’immédiat, il y a d’autres médicaments dangereux, mais leurs prescripteurs semblent plutôt correctement avertis. Mais ce qui est sûr c’est que nous ne sommes pas au bout de nos découvertes! Aujourd’hui, les chercheurs s’intéressent aux conséquences bien au delà de la première année de vie, pour tenter de découvrir si des événements pathologiques ou des traitements peuvent expliquer la survenue de l’autisme, des allergies, de l’obésité, de l’hypertension, du diabète, etc… Il y a beaucoup d’énergie mise sur l’étude des médicaments anodins dans le but de passer au crible toutes les prescriptions des femmes enceintes et voir s’il n’y aurait pas de pathologies à long terme.


Merci beaucoup Dr Elefant! Un petit mot de conclusion?

Dr Elisabeth Elefant: Je voudrais conclure sur les associations de parents de patients qui souffrent tous les jours des dommages liés à la Dépakine. Ces associations en France (et d’autres à l’étranger) se sont suffisamment mobilisées pour qu’on en arrive aujourd’hui aux mesures plus spectaculaires et plus restrictives, elles ont réussi ce que nous n’avons pas pu faire. J’ai une pensée empathique pour ces familles profondément touchées, j’espère qu’elles sont bien conseillées juridiquement. La cruauté de la situation est que toutes les données étaient à disposition des prescripteurs (il est vrai, pas dans les notices) mais c’est le combat de ces hommes et de ces femmes qui ont permis de mettre un terme à ce qui faisait encore débat il y a peu dans les cercles spécialisés. Nos moyens à nous ont été ce qu’ils ont été en leur temps, nous avons fait tout ce que nous avons pu. Ces associations de parents ont permis d’aller plus loin.

Interview initialement publiée sur le site des Vendredis Intellos

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